临床初诊癌症病人的疼痛发生率约为25%，而晚期癌症病人的疼痛发生率可达60%～80%，其中1/3的病人为重度疼痛[1]。阿片类药物作为世界卫生组织(WHO)指南推荐治疗癌痛的主要用药，广泛应用于癌痛病人。然而有研究表明：癌痛病人在使用阿片类药物后便秘的发生率可达90%～100%，并且便秘可长期持续存在，严重影响病人生存质量[2-4]。临床常应用缓泻剂口服或直肠给药缓解便秘，但其副作用明显，效果欠佳。

2012年2月，国家七部委联合发布 《关于进一步做好水利改革发展金融服务的意见》，要求金融部门把水利作为国家基础设施建设的优先领域，加大金融产品和服务模式创新，全面改进和加强水利改革发展的金融支持和服务。如，鼓励和支持符合条件的地方政府融资平台公司通过直接、间接融资方式，拓宽水利投融资渠道；鼓励各类企业投资兴建经营性水利项目，积极发挥政策性金融机构作用，加大对战略性、基础性、公益性水利建设项目的支持力度；支持大型商业银行改进对水利改革发展的金融支持，积极引导地方法人金融机构加大水利信贷投入，进一步拓宽水利建设项目的抵(质)押物范围和还款来源，探索以水利项目收益相关的权利作为担保财产的可行性。

中医外治方法包括耳穴贴压、穴位贴敷、穴位注射、针灸等在防治癌痛病人服用阿片类药物所致便秘方面有独特优势。耳穴作为中医外治法的一种，运用中医经络理论、全息理论，通过王不留行籽或磁珠贴压耳部反射点达到治疗效果，操作便捷，效果明显，临床常有报告[5-6]。然而目前并无耳穴贴压防治癌痛病人服用阿片类药物所致便秘的系统评价及Meta分析研究。因此，本文通过收集耳穴贴压防治癌痛病人应用阿片类药物所致便秘的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)进行质量评价及Meta分析，以便从循证医学角度评价耳穴贴压防治阿片类药物所致便秘的有效性及安全性，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准与排除标准 ①研究类型：所有耳穴贴压防治癌痛病人应用阿片类药物所致便秘的随机对照试验。②研究对象：明确诊断为肿瘤的病人，服用阿片类止痛药。病人性别、年龄、国籍、患病时间均不限。符合以下条件之一则予以排除：癌症病人既往有慢性便秘病史；消化道相关癌症引起便秘；癌症病人手术、化疗后出现便秘。③干预措施：治疗组采用耳穴贴压或联合药物(治疗组使用药物必须与对照组相同)。④疗效指标：防治便秘总有效率。⑤排除标准：干预措施除耳穴贴压外结合其他中医治疗方法如穴位敷贴、按摩、汤药口服、穴位注射等；数据不全或无法获取原文数据；动物实验；文献研究及综述；机制研究。

1.2 检索策略 由2名研究人员独立进行计算机检索中文数据库中国知网数据库(CNKI)、中国维普数据库(VIP)、中国生物医学数据库(CBM)、万方数据库(WanFang)、PubMed数据库、Medline数据库、Web of Science数据库、Embase数据库及The Cochrane library数据库，检索时间为各数据库建库截止2019年3月。根据各数据不同特点制定检索策略。检索关键词：中文为耳穴贴压、耳穴压豆、耳穴注射、耳穴埋豆、耳针、耳穴疗法、耳穴埋籽、耳穴贴压法、耳穴压籽、耳穴治疗、贴压耳穴、吗啡、奥施康定、美施康定、阿片、可待因、羟考酮、癌、肿瘤、便秘、随机、对照、随机对照。英文为acupuncture、ear、auriculotherapy、acupoint sticking、cancer、neoplasm、tumor、morphine、opium、oxycontin、mesaxon、constipation。以中国知网检索策略为例：SU=(‘耳穴贴压′+‘耳穴压豆′+‘耳穴注射′+‘耳穴埋豆′+‘耳针′+‘耳穴疗法′+‘耳穴埋籽′+‘耳穴贴压法′+‘耳穴压籽′+‘耳穴治疗′+‘贴压耳穴′)AND Ft=(‘对照′+‘随机′+‘随机对照′)AND Ft=(‘吗啡′+‘奥施康定′+‘美施康定′+‘阿片′+‘癌′+‘肿瘤′)AND Ft=‘便秘′。

1.3 文献筛选与资料提取 检索后，按照文献纳入与排除标准，先通过阅读文献的标题及摘要后进行初筛，再获取可能合格相关文献的全文，阅读后进行进一步评估筛选，如两位研究员产生分歧，则交由第三方处理，或向专家咨询。确定最终合适的随机对照试验纳入本Meta分析中。

2.4 敏感性分析 采用逐项剔除的方法对纳入研究数据进行敏感性分析，逐项剔除后 Meta 分析结果无显著改变，表明Meta 分析结果较可靠。

2.2 纳入文献的方法学质量评价 纳入的9篇研究中,6篇采用了随机数字表法[13-17，19],2篇[11,18]只描述了“随机”字样,1篇[17]采用了随机抽签法。9项研究均未描述隐藏方法、盲法。9项研究均报告了预设结局指标。所纳入研究的方法学质量评价见表2、图2、图3。

3.1 耳穴贴压可有效防治癌症病人使用阿片类药物后所致便秘 本研究结果显示：耳穴贴压可有效防治癌症病人使用阿片类药物后所致便秘，耳穴贴压防治癌症病人使用阿片类药物后所致便秘避免了口服药物产生的肠胃刺激，在安全性上更具优势。《灵枢·口问》曰“耳者，宗脉之所聚也……”，全身经络均直接或间接汇聚耳。《厘正按摩要述》曰：“耳珠属肾，耳轮属脾，耳上轮属心，耳皮肉属肺，耳背玉楼属肝。”[20]说明了五脏皆与耳部息息相关。通过耳穴贴压可调节经络气血，调摄五脏从而达到治疗疾病的目的。

2 结果

数值模拟方案以大庆油田萨中西区一类油层为研究对象，萨中西区试验区全区总面积为1.08km2，总井数18口，其中水井6口油井18口。平均砂岩厚度20.2m，平均有效厚度16.2m。地层平均有效渗透率 0.706μm2，原始地质储量为 262.41×104t，孔隙体积为 420.96×104m3[8]。

10kV 电网配电变压器面广量多，如果在运行中三相负荷不平衡，会在线路、配电变压器上增加损耗，因此，在运行中要经常测量配电变压器和部分主干线路的三相电流，以便做好三相负荷的平衡工作。减少电能损耗。一般要求配电变压器出口三相负荷电流的不平衡率不大于10%，低压干线及主要支线始端的三相电流不平衡率不大于20%。

2.5 耳穴选择情况 耳穴选取频率由高到低依次为大肠、脾、直肠下段、便秘点、三焦、胃、肺、皮质下、腹、肝、交感、食道穴、阳性反应点、贲门、小肠、神门，具体频数分布见图6。

1.4 偏倚风险评价 由2名研究员对纳入的文献采用Cocharane系统评价手册5.1.0版RCT偏倚风险评估工具进行偏倚风险评价，评价内容包括：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对受试者和干预提供者施盲；④对结果评价者施盲；⑤结果数据不完整；⑥选择性结果报告；⑦其他偏倚来源。如遇分歧，则向第三方咨询意见。

2.1 文献检索结果 通过检索各个数据库，共检索出383篇中文、英文研究，将文献题录导入使用NoteExpress文献管理软件初步查重后，去除内容与本研究明显不相关、动物实验、肿瘤术后、文献综述、肿瘤化疗研究后，初步纳入138篇后，通过进一步阅读全文后，最终纳入文献9篇，全部为中文文献。共870例病人，其中治疗组436例，对照组434例。纳入研究基线水平均一致。文献筛选流程图见图1。最终纳入文献的基本特征见表1。

2.3 Meta分析结果 9项研究中采用《中药新药临床研究指导原则》评价疗效共2篇[14-15]，采用世界卫生组织(WHO)分级标准结合临床疗效观察共2篇[11,18],其余未详述明确疗效判断标准依据[12,15-17,19]。根据对照组干预方式不同分为空白对照组、口服中成药组、口服西药组，根据对照组差异进行亚组分析，应用固定效应模型。亚组分析结果显示：质性检验结果示：I2=38%，P=0.12。Meta森林图结果示[OR=4.09,95%CI(2.91,5.75),Z=8.13,P<0.000 01]，提示两组疗效差异有统计学意义，治疗组疗效优于对照组，具体结果见图4。漏斗图结果见图5，图形倒漏斗型分布不对称，且有偏移，考虑可能由于纳入样本量较少，对照组干预措施不统一及纳入研究临床设计不严谨造成。

3 讨论

1.5 统计学方法 采用软件RevMan 5.3进行统计学分析。计数资料采用合并的比值比(OR)值及其95%CI表示其疗效效应量，计量资料则采用标准化均数差(SMD)及其95%CI表示疗效效应量[7-8]。之后进行异质性检验，当不存在异质性或异质性较低时(P≥0.1或I2≤50%)，采用固定效应模型(fixed effects model)分析；反之，当有明显异质性时(P<0.1或I2>50%)，可根据治疗组或对照组干预措施不同进行亚组分析，或进行Meta回归、敏感性分析等探讨可能的异质性来源。若异质性仍然存在，则采用随机效应模型(random effects model)分析，并在讨论部分进一步分析异质性可能来源。并进行发表偏倚的漏斗图绘制[9-10]。

第二，政治权力必须按一定的社会契约运行。即政治权力的受托人必须按照“民”的意志办事，必须忠实地去实现“民”的利益，不允许借权力为个人和少数人谋利益。对于无产阶级政党来说，就是要全心全意为人民服务、向人民负责。正如毛泽东所说：“我们的责任，是向人民负责。每句话，每个行动，每项政策，都要适合人民的利益，如果有了错误，定要改正，这就叫向人民负责。”［2］

本研究结果显示：耳穴选取频次统计5次以上的穴位有大肠、脾、直肠下段、便秘点、三焦。阿片类药物在《本草纲目》中有记载为“阿芙蓉”，其功效为“酸，涩，温，微毒，主治泻痢脱肛不止”。故阿片类药物可有温热收涩之效，长期应用可导致大肠传导失司。《素问·灵兰秘典论》云:“大肠者，传导之官，变化出焉。”肿瘤病人本就易久病正气亏虚，津液有损，大肠传导无力，再加阿片类药物温热收涩之效，更易便秘[21]。耳穴选取大肠穴可运化糟粕、理气排浊，助大肠重拾传导之力，从而改善便秘。另脾主运化，选取脾穴可健脾益气，三焦有化气输精的作用，取脾、三焦两穴可化气输精，促进运化之功能。直肠穴通调肠腑，刺激直肠下段，可促进肠道蠕动，下气通便。 便秘穴能对症改善便秘症状。故临床选穴多以大肠、脾、直肠下段、便秘点、三焦可通调肠府，刺激肠蠕动穴位为主[22]。如此耳穴贴压可达到通调肠府，刺激肠蠕动最终改善便秘的作用。

3.2 耳穴贴压应用于防治癌症病人使用阿片类药物后所致便秘的优势 阿片类药物对于癌症病人所困扰的癌痛问题有良好的镇痛效果，但其所产生的不良反应阿片类镇痛药相关性便秘(opioid-induced constipation，OIC)同样影响了病人的治疗依从性，降低了病人的生活质量。OIC并不会随着病人口服阿片类药物的时间增长而耐受缓解，反之长时间的OIC可能最终导致病人肠梗阻。有研究表明，有些病人因无法忍受OIC而选择放弃止痛治疗。另外，便秘后产生的相关药物治疗对病人来说也是一种巨大的经济负担。泻药为治疗OIC首选药物，但泻药疗效欠佳，且如用药不当甚至会产生脱水、皮炎、腹胀等副作用，同时经口服可增加病人肠胃负担[23]。耳穴作为一种中医外治法，选取穴位后将王不留行籽直接贴压于选取的耳部穴位，避免了口服药物后产生一系列不良反应，安全可靠，另外操作简单，且价格低廉，贴好后病人可以在回家后自行进行按压耳穴治疗，其治疗依从性高。另有研究发现，耳穴可以通过降低病人血浆中P物质的含量而起到镇痛的效果[24]。临床报告，耳穴贴压不只可以降低癌痛病人长期应用阿片类止痛药物后产生的便秘等不良反应，还可以配合阿片类药物加强止痛作用[25]。耳穴贴压疗法在防治癌症病人使用阿片类药物后所致便秘方面具有良好的社会效益与经济效益。

在整个过程中，本文始终按照系统评价和荟萃分析优先报告的条目(PRISMA)标准进行Meta分析。本研究将纳入的9篇研究进行Meta分析后结果显示，耳穴贴压防治癌症病人使用阿片类药物后所致便秘在总有效率有一定优势。本研究纳入的9篇研究中，大部分研究只提及随机数字表法，未详细阐明方法，所有文献未使用分配隐匿及盲法、脱落，且随访时间往往不足，总体方法质量学评价偏低，可能对评价结果产生一定影响。目前临床各个研究对于便秘诊断、疗效标准尚无统一标准，如此都可能导致方法学和临床学潜在异质性。故整体来说，其证据力度具有一定的局限性。期望后期研究设计应规范化、科学化，严谨设计试验方案，并遵照随机对照试验要求，开展多中心、大样本且规范随访时间的研究，进一步提高研究与报告质量，以得出更可靠的结论。

3.3.5 元数据维护。对平台中的元数据，包括平台中心前置库、汇集库、基础库、业务主题数据库等库表结构和数据资源的元数据的库表结构、元数据关系进行统一的维护管理。

参考文献:

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.癌症疼痛诊疗规范(2018年版)[J].临床肿瘤学杂志,2018,23(10):937-944.

[2] WICKHAM R J.Cancer pain management:comprehensive assessment and nonopioid analgesics,part 1[J].Journal of the Advanced Practitioner in Oncology,2017,20:1.

[3] 左笑丛.癌症病人阿片类止痛药的合理应用及不良反应对策[J].中国药物警戒,2008(1):41-44.

[4] JUDITH A,PAICE P R,BETTY FERRELL P R.The management of cancer pain[J].CA CANCER J CLIN,2011,61(3):157-182.

[5] 孙静云,凡国华,陈维铭.中医外治法防治肿瘤相关性便秘研究进展[J].山东中医杂志,2017,36(4):344-346.

[6] 刘继洪,许艺燕,徐光镇,等.耳穴医疗是中西医结合的一座“桥梁”[J].中国中西医结合杂志,2019,39(6):750-752.

[7] TIERNEY J F,VALE C,RILEY R,et al.Individual participant data(IPD)meta-analyses of randomised controlled trials:guidance on their use[J].PLOS Medicine,2015,12(7):1-16.

[8] GOMES M,HATFIELD L,NORMAND S.Handling incomplete correlated continuous and binary outcomes in meta-analysis of individual participant data[J].Statistics in Medicine,2016,35(21):3676-3689.

[9] THORLUND K,THABANE L,MILLS E J.Modelling heterogeneity variances in multiple treatment comparison meta-analysis-are informative priors the better solution?[J].2013,13(1):2.

[10] RUKHIN A L.Estimating heterogeneity variance in meta-analysis[J].2013,75(3):451-469.

[11] 郑美珍.耳穴贴压防治强阿片类药物相关便秘的疗效观察[J].上海针灸杂志,2012,31(12):895-896.

[12] 钟敏钰,胡作为,黄琳,等.耳穴贴压联合强阿片类药物治疗中、重度癌痛50例疗效观察[J].中医杂志,2012,53(13)：1.

[13] 王庆全,陈豫,朱蕾,等.耳穴压豆联合硫酸吗啡缓释片治疗癌痛60例[J].中医外治杂志,2016,25(4):18-19.

[14] 张全花,王丽华,郑娟兰.耳穴贴压治疗口服奥斯康定引起便秘患者的效果观察[J].护理学报,2013(16)：97.

[15] 瞿春霞,叶钰芳.耳穴压豆联合乳果糖治疗吗啡药物所致便秘的疗效观察[J].中国妇幼健康研究,2016(s2)：1.

[16] 万宝俊,王望红,徐颖惠.耳穴压豆预防吗啡类药物所致便秘的疗效观察[J].现代护理,2003,9(7):532-533.

[17] 陈燕.耳穴压豆预防吗啡类药物所致便秘的疗效观察[J].中医临床研究,2015(25):128-131.

[18] 梁小珍.耳穴压丸防治癌痛应用长效阿片类药物后胃肠反应的临床观察[J].湖北中医杂志,2013,35(5):8-9.

[19] 蒋思思.耳穴埋豆预防强阿片类药物所致便秘的疗效[J].特别健康，2014(8)：394.

[20] 明·赵府居敬堂.灵枢经[M].北京:人民卫生出版社，2012:65.

[21] 陈滨海,张雅丽,付焕萍,等.阿片类药物控制癌性疼痛所致不良反应中医治疗体会[J].中医杂志,2015,56(14):1252-1253；1260.

[22] 王超,曹人郦,顾艳丽,等.癌痛强阿片类药物相关性便秘中医外治法评析[J].转化医学电子杂志,2018,5(11):48-53.

[23] 王稳,孙莉.阿片类药物相关性便秘的研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2016,22(5):378-382.

[24] 林宗航，张磊，付宝军，等.单核趋化蛋白-2中和抗体对骨癌痛大鼠脊髓背角磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶表达的影响[J].国际麻醉学与复苏杂志，2016，37(11)：993.

[25] 姜义明,张丽萍,林美蓉.耳穴压豆疗法对癌痛患者临床疗效的影响[J].广州中医药大学学报,2019,36(12):1961-1966.